Trường Trịnh Hoài Đức được thành lập từ năm 1955 là trường trung học công lập đầu tiên được thành lập trong tỉnh Thủ Dầu Một. Với thời gian lịch sử tương đối dài, trường đã trãi qua nhiều lúc thăng trầm. Lúc đầu mới thành lập, trường có ba lớp đệ thất, với 150 học sinh với 100 nam, 50 nữ. Số giáo viên giảng dạy khoảng 12 thầy cô. Đến năm 1960 trường xây dựng thêm 4 phòng học (2 trệt, 2 lầu) và có thêm cơ sở 2 nằm cách chợ Búng 500 m. Lúc đó, học sinh nữ được chuyển vào học cơ sở này và được gọi là trường nữ Trịnh Hoài Dức còn cơ sở nằm ngoài quốc lộ 13, học sinh nam theo học gọi là trường nam Trịnh Hoài Đức. Sau ngày miền Nam hoàn toàn giải phóng, đến tháng 10/1975 trường nam Trịnh Hoài Đức đổi tên thành trường Cấp 3 An Thạnh, còn trường nữ Trịnh Hoài Đức trở thành trường Cấp 2 An Thạnh. Đến năm 1979 do nhu cầu học tập về đi lại của học sinh ở khu vực An Thạnh. Sở giáo dục đã thành lập trở lại trường cấp 3 An Thạnh đạt tại trường nữ Trịnh Hoài Đức. tháng 1-1991 do quyết định của tỉnh, trường Trịnh Hoài Đức được thành lập trở lại và được đặt cơ sở tại trường nam Trịnh Hoài Đức cũ, hiện nay là trường THPT Trịnh Hoài Đức.
Đã 58 năm trôi qua kể từ ngày thành lập (năm 1955), mỗi khi nhắc đến tên trường là chúng ta lại nhớ đến truyền thống học tốt, dạy tốt của nhà trường. Từ mái trường Trịnh Hoài Đức thân yêu này, nhiều thế hệ anh chị em cưu học sinh đã thành danh, thành công nhiều lĩnh vực của xã hội như: Cao Văn Hở, Ngô Trọng Hải, Hồ Hữu Hạnh,… Một số cựu học sinh của trường hiện đang sinh sống ở nước ngoài cũng đạt được các học vị cao như: tiến sĩ, bác sĩ, kĩ sư như Đỗ Ngọc Thủy, Vương Hoàng Phương…
      Bên cạnh phong trào dạy tốt, học tốt, các phong trào văn nghệ, thể dục thể thao cũng là nét nổi bật của trường. Ngoài ra công tác Đoàn cũng là một trong những thế mạnh của trường. Hiện nay trường đã thành lập nhiều câu lạc bộ, đội nhóm: về học tập có: Clb tiếng Anh, Clb Sử học, Clb Tin học, Clb Vật lý,…, ngoài ra còn có các câu lạc bộ Kỹ năng Lửa Thiêng, Đội văn nghệ.
Hiện nay, trường đang ngày càng đi lên, thành tích học tập ngày một tăng dần và trường đã đạt chuẩn quốc gia vào năm học 2011-2012. Năm học 2012-2013 trường trung học phổ thông Trịnh Hoài Đức vinh dự được chọn là trường trung học phổ thông chất lượng cao.
Kể từ ngày thành lập đến nay, với chiếc phù hiệu đeo trên ngực áo mang tên Trịnh Hoài Đức, học sinh của nhà trường luôn tự hào về tên của ngôi trường mình được học, phấn đấu học tập tốt góp phần làm vẻ vang truyền thống tốt đẹp của nhà trường. Các thế hệ tương lai chúng em sẽ tiếp bước các bậc cha anh đi trước, gắng công học tập để viết thêm những trang sử mới tốt đẹp về ngôi trường mang tên danh nhân Trịnh Hoài Đức.